讲师：丁可，蚌埠 蚌埠医科大学第一附属医院 肿瘤内科 主治医师
上周三下午，我门诊来了位五十多岁的女同志，姓刘，短发，穿一件洗得发白的蓝外套，手里攥着一个布袋子，里头装着厚厚一沓CT片子和报告。她一坐下，没等我问，就开口说：“大夫，我吃奥希替尼两年了，上个月复查，脑子里长了个小东西，您说我这药是不是白吃了?”
我接过片子，对着光看了一会儿，右颞叶那个位置，确实有个不到两公分的高信号灶，边界还算清楚。我心里一沉，但脸上没露出来，先问她：“最近有没有头晕、看东西重影、或者早上起来恶心?”她摇摇头，说就是偶尔觉得右边胳膊有点发麻，不厉害。我放下片子，跟她说：“刘姐，您这情况，咱们得一步步看。药肯定没白吃，这两年您肺上那个病灶一直稳稳当当的，这就是大功劳。但现在脑子这块，确实得重新想想办法。”
她那个“药是不是白吃了”的问题，我一天能听到好几遍。每次我都得把话掰开揉碎了讲：靶向药不是白吃，是有期限地吃，吃了两年把主病灶管住了，这已经赚到了。但问题是，癌细胞比咱们想象中狡猾得多，它会想办法绕过药的路障，继续长。这个过程，咱们管它叫“耐药”。
今天我就想跟您好好聊聊这个耐药，尤其是EGFR和ALK这两个靶点的耐药。因为咱们国家肺癌病人里，肺腺癌占大头，而肺腺癌里又有差不多一半的人能查到EGFR或ALK突变，能吃到对应的靶向药。这本来是天大的好事，可耐药这件事，就像鞋里的一颗小石子，走久了总得硌脚。
先说EGFR的耐药。您吃一代药，比如吉非替尼、厄洛替尼，平均下来大概一年左右会出现耐药，这里面有六成左右是因为出现了T790M突变。这时候别慌，换三代药奥希替尼上去，有效率很高。但奥希替尼吃下去，也不是一劳永逸。它再耐药的时候，原因就复杂了，最常见的有这么几条：一个是C797S突变，就是药跟靶点结合的“锁眼”变了形，钥匙插不进去了;再一个是旁路激活，比如MET扩增，相当于癌细胞开了条小路绕开高速公路;还有一个，就是转成小细胞肺癌了，这个虽然少见，但确实存在。
您听这些名词可能头晕，我给您打个比方。一代药、三代药像是咱们给癌细胞设的路障，一开始挺管用，车都堵住了。但癌细胞会自己修路，C797S就是它把路障的锁眼改了，您原来的钥匙插不进去了。MET扩增呢，就是它干脆在旁边挖了条新路，不跟您在这条路上耗了。至于小细胞转化，那就是它换了辆越野车，不走公路了，直接翻山越岭。
那怎么办呢?关键就一句话：耐药以后，必须再次取组织，把新的病理和基因检测做了。我知道这话您听着容易，做起来难。很多患者一听要再做气管镜或者穿刺，本能就摇头。我见过一位七十多岁的老爷子，第一次做穿刺的时候咳了半天气，从那以后就发誓再也不做了。后来他三代药耐药，我劝他再做一次，他眼睛一闭：“陈大夫，我宁愿就这么耗着，也不受那个罪了。”
我当时看着他那张皱巴巴的脸，心里确实不是滋味。但我还是得硬着心肠跟他说：“老爷子，您要是只想吃止痛药耗着，那我不拦您。但您要是还想多看看明年春天的玉兰花，那咱们就得把这颗小石头挖出来看看，到底是哪种石头，才知道拿什么锤子敲。”后来他老伴也帮着劝，老爷子终于同意做了。结果出来，是C797S反式突变，也就是和原来的T790M不在同一条染色体上，这种情况有个特殊的用药组合，可以一代药联合三代药吃。老爷子现在又稳稳当当地过了八个多月，上回来复查还跟我开玩笑，说早知这么管用，当初就该早做。
这就是我想说的第二点，耐药后的检测结果，直接决定您下一步吃什么药。C797S突变分好几种，反式的可以一代加三代，顺式的目前没什么特别好的靶向药，那就得考虑化疗，或者参加临床试验。MET扩增的话，有赛沃替尼这类MET抑制剂，联合奥希替尼一起吃，很多临床试验数据都支持这个组合，2024年CSCO指南里也写了，对于奥希替尼耐药后MET扩增的患者，奥希替尼联合赛沃替尼是I级推荐。至于小细胞转化，那治疗思路就得变，得按小细胞肺癌的方案来，化疗是基础，加上免疫治疗，有时候效果也不错。
再说脑转移这块。刘姐那个右颞叶的病灶，就是典型的脑转移。很多人一听到“脑转移”三个字，腿先软了，觉得天塌了。我跟您说句掏心窝子的话，放在十年前，脑转移确实是个很棘手的事，因为大部分药过不了血脑屏障，脑子里的癌细胞就像躲在碉堡里一样，药打不进去。但现在不一样了，三代药奥希替尼本身入脑能力就强，对于EGFR突变的脑转移患者，一线用奥希替尼，颅内控制率能到百分之九十左右，这个数字不是我编的，是FLAURA研究里实实在在报出来的。ALK靶点的药更厉害，像阿来替尼、劳拉替尼，入脑浓度都很高，甚至有的研究用劳拉替尼治疗脑转移，颅内有效率能到百分之八十二。所以，脑转移不等于没戏了，关键看您用的是什么药。
但话要说回来，如果靶向药吃了很长时间，脑子里突然冒出个新病灶，尤其是像刘姐这样，肺部稳定、脑子单独长了一个的，咱们得多个心眼。这种情况，有时候不是耐药，而是病灶本身有异质性，或者局部血供特别丰富，药浓度不够了。处理办法也灵活：如果病灶小、没症状，可以继续吃原来的药，密切观察;如果病灶在扩大、有症状，那就得局部处理，比如放疗。现在立体定向放疗技术很成熟，就像用狙击枪精准点射，指哪打哪，对周围正常脑组织损伤很小，做完当天就能回家，不影响吃饭睡觉。
刘姐那个病灶，我建议她做了个增强磁共振，又请放疗科同事一起看了，最后决定先做个立体定向放疗，把那个小病灶按下去，同时继续吃奥希替尼，三个月后复查。前两天她打电话告诉我，胳膊发麻的感觉基本消失了，片子也看了，病灶明显缩小了。她在电话里说：“陈大夫，我那天回去哭了一晚上，想着是不是走到头了。现在想想，真是自己吓自己。”我听了，心里也挺高兴，但还是叮嘱她：“哭完了就好好吃饭，靶向药接着吃，放疗后一个月再来找我，咱们一步一步走。”
话说到这儿，我还得提一句ALK耐药。ALK突变虽然被称为“钻石突变”，因为靶向药效果特别好，但它也会耐药。一代药克唑替尼耐药后，可以换二代药阿来替尼、色瑞替尼或恩莎替尼;二代药耐药后，还有三代药劳拉替尼。但关键也是一样，得弄清楚耐药机制。有的人是出现了比如G1202R这样的耐药突变，那劳拉替尼就是首选;有的人是没查到任何靶点突变，那可能就得靠化疗了。所以我一再强调，耐药不是绝路，是提醒您该换钥匙了，别拿旧钥匙在锁眼上硬磨。
我得跟您说句实在话，我见过太多患者，一听到“耐药”两个字，当天就回家把药停了，觉得再吃也没用。这是最可惜的。因为很多时候，所谓的耐药是“部分耐药”，就是说肺上那个老病灶还稳定，只有一两个新地方冒头。这种情况您把药全停了，等于把守城的兵全撤了，城里的敌人反而喘过气来了。正确做法是，继续吃原来的药，同时跟医生商量，针对新出的病灶做局部处理，或者做检测看有没有新靶点。咱们的目标不是把癌细胞赶尽杀绝，而是把它管住，让它别闹事，跟您和平共处，能共处一年是一年，能共处五年是五年。
最后，我想跟您说一句走心的话。每次有患者拿着耐药报告来找我，脸上的表情就像学生拿着没考好的试卷，怕挨骂。但我想告诉您，您没考好，不是您不努力，是出题的人换了出法。医学也一样，癌细胞一直在变，咱们的办法也得跟着变。您把报告拿给我，不是来受审的，是来找对策的。咱们是战友，不是考官和考生。您只要不放弃，我手里的办法就还有，今天有放疗，明天有双抗，后天可能就有新药上市。那些写进指南的治疗方案，都是拿一条条命换来的经验，咱们替那些走在前面的病人活着，就得把这条路走宽、走长。
刘姐临走时问我：“陈大夫，我这脑子上那个东西，能消干净吗?”我笑着跟她说：“咱们别求干干净净，但求它安安稳稳。您把心放肚子里，按月来复查，剩下的交给我。”她听了，总算露出一丝笑，那个穿蓝外套的背影，看起来也没那么单薄了。
您也一样。药要按时吃，觉要按时睡，检查要按时做。别怕耐药，怕的是没路了还不知道换方向。记住，耐药不是终点，是换一条路再走。
本项目由北京医学检验学会发起，先声再明公益支持