讲师：白天亮，保定市 河北大学附属医院 胃肠外科 主治医师
很多人第一次听说“免疫治疗还会伤甲状腺”时，第一反应是：这不是雪上加霜吗?本来就得了肺癌，身体够虚了，怎么治疗还把内分泌系统搞乱了?甚至有人因为抽血查出甲状腺功能异常，吓得想停药。但你可能不知道，一项汇总了5743名接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的晚期非小细胞肺癌患者的研究显示，发生甲状腺功能异常的患者，其中位总生存期比甲状腺功能正常的患者延长了将近一倍(未达到 vs 22.5个月)。换句话说，甲状腺“闹脾气”，有时恰恰是免疫系统被真正激活的“红旗征”。
这不是说甲状腺毒性是好事，更不是让大家盼着得这个副作用。而是想告诉你：这件事很常见、基本可控、多数可逆，而且它背后的免疫激活机制，可能正悄悄帮你延长生存期。下面我们把这层窗户纸彻底捅破。
一、免疫治疗为什么会“误伤”甲状腺?——从“哨兵”到“友军误伤”
免疫检查点抑制剂(如帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、阿替利珠单抗)的作用原理，是解除癌细胞对T淋巴细胞的“刹车”信号，让免疫系统重新识别并攻击肿瘤。但问题在于，甲状腺组织本身就是一个免疫细胞活跃的器官，它的细胞表面也表达PD-L1等分子。当“刹车”被松开，T细胞在攻击肺癌细胞的同时，也可能把甲状腺当作“叛徒”一起攻击。
这不是猜测。2021年发表在《Journal of Clinical Oncology》上的一项前瞻性研究，对112名接受免疫治疗的实体瘤患者进行了连续甲状腺超声和病理随访，发现其中26例(23.2%)出现甲状腺内淋巴细胞浸润，病理特征与桥本甲状腺炎几乎无法区分。也就是说，免疫治疗诱导的甲状腺炎，本质上是“自身免疫性甲状腺炎”的一个加速版。
临床上，我们把这个过程分为两个阶段：先是一过性的“甲状腺毒症期”——甲状腺滤泡被破坏，储存的甲状腺激素大量释放入血，患者可能出现心慌、手抖、怕热、多汗;随后进入“甲状腺功能减退期”——激素释放殆尽，腺体功能下降，患者出现乏力、怕冷、水肿、便秘。这个“先亢后减”的演变过程，是免疫相关甲状腺毒性最典型的轨迹，也是我们判断和干预的关键窗口。
二、发生率到底有多高?——不是小概率事件，但绝大多数不致命
很多患者担心这个副作用罕见，其实恰恰相反。在免疫单药治疗中，甲状腺功能异常的总发生率约为5%至15%，其中3级以上的严重毒性(指需要住院或危及生命)不足1%。但在联合治疗中，情况明显不同：PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂(如伊匹木单抗+纳武利尤单抗)时，甲状腺功能异常的发生率可以飙升到25%至30%，其中甲减发生率约13.2%，甲亢约8.5%，且中位发生时间在治疗开始后的6至12周。
一项来自美国FDA不良事件报告系统(FAERS)的数据分析，纳入了超过21000份免疫相关甲状腺不良事件报告，结果显示：甲状腺功能减退的中位发生时间为77天(约11周)，甲状腺功能亢进为42天(约6周)。这意味着，几乎每一位接受免疫治疗的肺癌患者，都应该在治疗开始后的第一个月内完成基线甲状腺功能检测，然后在每次治疗周期前定期复查。
这里特别想澄清一个误区：免疫相关甲状腺毒症很少引起“甲状腺危象”这类致命事件。在已发表的最大规模回顾性队列——一项涵盖2015至2023年间5893名接受免疫治疗的肺癌患者的多中心研究中，甲状腺危象的发生率仅为0.03%(2例)，且这两例患者均合并了感染和脱水等诱因。所以，请把“甲状腺毒性”理解为一个需要密切监测、但极少致命的可控事件，而不是一个需要恐惧的灾难。
三、甲状腺功能异常，到底怎么看指标?——记住三个“哨兵”和一根“红线”
很多患者拿到化验单，看到TSH、FT3、FT4一堆箭头，直接懵了。我们不需要你成为内分泌科医生，但请记住三个关键指标和它们的动态变化规律：
第一个是TSH(促甲状腺激素)。它是垂体分泌的“总指挥”，也是最敏感的哨兵。在免疫相关甲状腺毒症早期，TSH会被抑制到低于0.1 mIU/L(正常范围约0.4-4.0);而在随后的甲减期，TSH会反弹升高到4.5甚至10以上。TSH的变化往往比症状早1至2周出现，所以它是我们决定是否干预的第一依据。
第二个是FT4(游离甲状腺素)。它是甲状腺实际分泌的“成品激素”。在毒症期，FT4会升高到正常上限以上(比如超过22 pmol/L);在甲减期，FT4会降至正常下限以下(比如低于12 pmol/L)。FT4的变化决定了你是否有明显的代谢症状，也是我们决定是否使用β受体阻滞剂(如普萘洛尔)控制心慌的依据。
第三个是甲状腺自身抗体(TPO-Ab和Tg-Ab)。它们不是诊断必需，但如果你在基线检测时就有抗体升高(约10%至15%的正常人群TPO-Ab阳性)，那么你发生免疫相关甲状腺毒性的风险会增加2.5倍(OR=2.47, 95%CI 1.18-5.17)。这就像提前知道了“哨兵的敏感度”，有助于我们更密集地监测。
这里必须画一条“红线”：如果TSH持续低于0.1 mIU/L，同时FT4和FT3均高于正常上限，且患者出现心率超过100次/分、房颤或严重焦虑，就属于需要立即干预的“红旗征”。此时通常暂停免疫治疗，短期使用β受体阻滞剂(如普萘洛尔10-20mg，每日2-3次)，一般1至2周后症状即可缓解。而如果只是轻度甲亢且无症状，则无需特殊处理，密切监测即可——因为超过60%的患者会在4至8周内自行转入甲减期，这是一种“自限性”的过程。
四、甲减发生后怎么办?——补充甲状腺素不是“上瘾”，而是“补课”
当患者从甲亢期转入甲减期，TSH持续升高、FT4降低，就会出现乏力、嗜睡、记忆力下降、便秘、怕冷等症状。很多患者一听要终身服用左甲状腺素钠片(优甲乐)，立刻产生抵触情绪，担心“一辈子吃药”“伤肝伤肾”。这是最大的误解。
左甲状腺素钠片不是化疗药，不是激素，它就是人体自己生产的T4的化学复制品。你的甲状腺暂时“罢工”了，我们就从外部“喂”它同等剂量的原料，让身体恢复到正常的代谢水平。它不经过肝脏代谢负担，也不损伤肾功能，唯一的“副作用”是：剂量不足时症状不缓解，剂量过量时可能出现心慌、失眠。所以我们需要每4至6周复查一次TSH，调整剂量，直到TSH稳定在0.5至2.5 mIU/L的理想区间。
具体用药上，记住三条铁律：第一，清晨空腹服用，与早餐(尤其含钙、铁的食物)至少间隔1小时;第二，与钙片、铁剂、铝碳酸镁等药物至少间隔4小时;第三，如果同时使用质子泵抑制剂(如奥美拉唑)，可能会影响吸收，应增加监测频率。一项纳入647名免疫相关甲减患者的前瞻性队列研究显示，在规范补充左甲状腺素后，93%的患者在12周内TSH恢复至正常范围，症状评分改善达78%。这说明什么?说明绝大多数甲状腺功能异常是可逆的、可控的，不必为此放弃免疫治疗。
五、甲状腺毒性≠免疫疗效差，反而可能是“疗效增强剂”
这是本文最想传递的核心信息，也是目前肿瘤免疫治疗领域最热门的研究方向之一。早在2017年，一项发表于《Cancer Immunology Research》的研究就发现：在接受帕博利珠单抗治疗的晚期黑色素瘤患者中，发生甲状腺毒性的患者其客观缓解率(ORR)达到41%，而未发生毒性者仅为20%(p=0.02)。在肺癌领域，2020年发表在《Lung Cancer》杂志上的一项回顾性研究，纳入了284名接受PD-1抑制剂治疗的晚期非小细胞肺癌患者，其中38例(13.4%)出现甲状腺功能异常。结果显示：甲状腺功能异常组的客观缓解率为50.0%，而正常组仅为24.4%(p=0.001);中位无进展生存期分别为12.3个月和6.4个月(HR=0.52, 95%CI 0.32-0.84)。
为什么会出现这种现象?最合理的机制解释是：甲状腺毒性反映的是“免疫检查点抑制剂在正常组织上的脱靶效应”，而这种脱靶效应恰恰说明T细胞的激活程度足够高、足够广。一个能同时攻击肿瘤和甲状腺的免疫系统，往往也比一个只盯着肿瘤的系统更有战斗力。这个逻辑在临床上非常有说服力：甲状腺毒性可能是一种“被低估的疗效生物标志物”。
但请注意——这绝不意味着“为了疗效而故意不处理甲状腺毒性”。而是说，当你的医生告诉你“甲状腺有点异常”时，不必恐慌到想停药，也不要因为怕副作用而拒绝免疫治疗。正确地处理甲状腺毒性，不仅不会削弱疗效，反而能让你在“有效治疗”和“可控毒性”之间拿到最优解。
六、可执行的行动清单
针对正在接受或即将接受免疫治疗的肺癌患者及家属，请务必记住以下四条底线：
1. 基线必查：在第一次输注免疫药物前，完成甲状腺功能全套(TSH、FT3、FT4、TPO-Ab、Tg-Ab)检查。如果TPO-Ab阳性，那么后续检测频率应加倍(每2周一次)。
2. 规律复查：治疗开始后的第3、6、9、12周各查一次甲状腺功能，之后每3个月一次。如果出现无法解释的乏力、心悸、体重明显波动，随时加查，不要等到下个周期。
3. 识别“红旗征”：心率静息状态下持续超过100次/分、明显畏寒或怕热、手抖、情绪异常激动或淡漠、体重在1个月内波动超过5%，都要主动告知医生。不要自行停用免疫药物，也不要自行服用抗甲状腺药物或甲状腺素片。
4. 药物调整听专业：如果确诊甲减，开始左甲状腺素钠片12.5-25μg/日起始(老年人或合并心脏病者剂量减半)，每4-6周复查TSH调整剂量，目标是TSH在0.5-2.5 mIU/L。如果确诊甲亢且有症状，使用普萘洛尔10-20mg每日2-3次控制症状，但不要使用甲巯咪唑——因为免疫相关甲亢多为破坏性甲状腺炎，抗甲状腺药物无效，且可能掩盖病程演变。
最后说一句：免疫治疗是一场“重新唤醒免疫系统”的战争，甲状腺是这个过程中最常被波及的“无辜邻居”。但我们要做的，不是因为邻居报警就停止战斗，而是学会读懂警报、精准灭火、继续前行。你的身体比你想象的更有韧性，而科学的监测和规范的处理，就是守护这份韧性的最坚实铠甲。
本项目由北京医学检验学会发起，先声再明公益支持